氨甲环酸用于全髋关节置换有效性与安全性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.35.022

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前针对氨甲环酸药物能否安全有效地降低全髋关节置换的失血量和输血率一直是骨科医生争论的焦点。
目的：通过Meta分析评价氨甲环酸药物用于全髋关节置换的有效性及安全性。
方法：检索1969年1月至2013年12月PubMed、Ovid、Elsevier、Cochrane library、CNKI和万方数据知识服务平台中发表的有关氨甲环酸药物在全髋关节置换过程中应用的相关临床随机对照试验研究，通过Meta分析比较氨甲环酸药物组与对照组的术中失血量、术后失血量、总失血量、异体输血率及静脉血栓栓塞症发生率。并查阅所有检出文献及其参考文献作为补充资料，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析，根据分析结果得出结论，并对数据进行异质性检验。
结果与结论：经过全面严格筛选，共纳入高质量(Jadad评分不少于3分)的随机对照研究19篇。Meta分析结果显示，与对照组比较，氨甲环酸可减少全髋关节置换患者的总失血量[WMD=-341.04，95%CI(-508.10，-173.97)，P < 0.001]、术中失血量[WMD=-63.26，95%CI(-111.33，-15.18)，P=0.01]及术后失血量[WMD=-229.53，95%CI(-338.11，-120.94)，P < 0.000 1]，降低输血率[RR=0.45，95%CI(0.35，0.57)， P < 0.000 1]，而静脉血栓栓塞发生率两组无明显差异。提示使用氨甲环酸能够减少全髋关节置换手术失血量，降低输血率，不增加深静脉血栓肺栓塞症发生风险。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

全文链接：

关键词: 植入物, 人工假体, 氨甲环酸, 关节置换, 髋关节, 失血, 异体输血, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: Whether tranexamic acid can effectively and safely reduce blood loss and allogeneic transfusion rate in total hip arthroplasty remains controversial at present.
OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of tranexamic acid administration in total hip arthroplasty using meta-analysis.
METHODS: Clinical randomized controlled trials concerning tranexamic acid application in total hip arthroplasty published from January 1969 to December 2013 were retrieved from the PubMed, Ovid, Elsevier, Cochrane library, China National Knowledge Infrastructure and Wanfang database. Intraoperative blood loss, postoperative blood loss, total blood loss, allogeneic transfusion rate and incidence of venous thromboembolism were compared using meta-analysis between the tranexamic acid and control groups. Detection and literature references were used as supplementary data. RevMan 5.0 software provided by Cochrane collaboration was used for meta-analyses. Conclusion was obtained according to analysis. The analysis checked the heterogeneity of data.
RESULTS AND CONCLUSION: After comprehensive and rigorous screening, 19 high-quality (Jadad score not less than 3) randomized controlled studies were included. Meta-analysis results demonstrated that compared with the control group, tranexamic acid decreased the total blood loss [weighted mean difference (WMD)=-341.04, 95% confidence interval (CI) (-508.10, -173.97), P < 0.001], intraoperative blood loss
[WMD=-63.26, 95%CI (-111.33, -15.18), P=0.01] and postoperative blood loss [WMD=-229.53, 95%CI (-338.11, -120.94), P < 0.000 1], and diminished allogeneic transfusion rate [relative risk=0.45, 95%CI (0.35, 0.57),P < 0.000 1] in patients undergoing total hip arthroplasty. No significant difference in incidence of venous thromboembolism was detectable. These data suggested that tranexamic acid could reduce blood loss and transfusion rate in patients undergoing total hip arthroplasty without increasing the risk of incidence of venous thromboembolism.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

全文链接：

Key words: arthroplasty, replacement, hip, tranexamic acid, blood loss, surgical, meta-analysis

中图分类号:

R318

刘丙根，庞清江. 氨甲环酸用于全髋关节置换有效性与安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(35): 5699-5706.

Liu Bing-gen, Pang Qing-jiang . Efficacy and safety of tranexamic acid application in total hip arthroplasty: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(35): 5699-5706.

图/表（结果） 6

2.1 检索结果及纳入文献的质量评价 图1显示了本次研究是如何依据文献纳入和排除标准来检索相关文献。通过检索前文提到的这些数据库，一共检索出了604篇可能符合纳入标准的文献。

经过筛选，最后剩余19篇文献进入最终研究^[9-27]。19篇文献多为38-100例的小样本量研究，共960例。纳入的19项随机对照试验研究中，18项研究为英文，1项研究为中文。

19项随机对照试验按照改良Jadad量表的质量评价标准进行严格的方法学质量评价，结果17项为Jadad评分大于3分，另2项Jadad评分为3分。其中14篇报道了相应方法，包括随机选择信封、随机数字表和计算机生成随机数字法等。13篇使用了双盲法，3篇使用了单盲法，16准确描述退出与失访状况的文献。

所有患者960例，其中氨甲环酸组482例，对照组478例，所有患者均接受初次全髋关节置换，置换前诊断髋关节骨关节炎为主要的病因，其他的一些病因还包括了类风湿性关节炎及股骨头缺血坏死等，每篇文献均做了患者特点的基线对比，包括年龄、性别、体质量指数、术前血红蛋白水平等。

13项研究用生理盐水作为安慰剂^[9-12^，^14-16^，^18-20^，²³^，^26-27]， 6项采用空白对照^[13^，¹⁷^，^21-22^，^24-25]，所有纳入研究的氨甲环酸均为静脉使用，无口服及肌肉注射氨甲环酸的研究，静脉给予氨甲环酸剂量和给药方式有多种，剂量有10-20 mg/kg，1 g，1 mg/(kg•h)泵入。给药时间也有多种，包括术前给药、手术结束时给药、持续静脉泵入给药及术后追加第二剂等方式。

6项研究采用全身+硬膜外麻醉^[17-19^，^21-22^，^26]，1项腰麻^[13]，2项硬膜外麻醉^[15^，^25]，1项未提及麻醉方法^[27]，其余均采用椎管内麻醉。

7项研究使用骨水泥型假体^[10^，¹²^，¹⁴^，^18-20^，^22]，3项使用非骨水泥型假体^[13^，¹⁵^，¹⁷^，²³^，^25-27]，1项使用混合型假体^[16]，2项为非骨水泥或骨水泥型^[9^，^24]，2项为非骨水泥或骨水泥型或混合型假体^[11^，^21]。

2项研究单纯使用物理方法预防深静脉血栓形成外^[10^，^13]，8项使用低分子肝素预防^[9^，^14-17^，^19-20]，4项用低分子肝素和物理方法预防^[10-12^，^18]，2项用其他的方法预防，2项未提及预防方法^[26-27]。

8项研究采用静脉超声、造影或全身增强CT常规检测深静脉血栓形成^[10-11^，^16-17^，^19-20^，²²^，^26]，余11项根据临床表现对可疑病例进行辅助检查。

8项研究平均手术时间< 90 min ^[9^，^13-14^，^17-18^，²¹^，²³^，^25]，院6项平均手术时间≥90 min^[11-12^，^15-16^，¹⁸^，^26]，5项未提及^[19^，²⁰^，²²^，²⁴^，^27]。纳入研究的一般资料见表1，2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术中失血量 10篇文献报道了全髋关节置换中失血量^[11^，^13-16^，^20-21^，^24-26]。各研究间有统计学异质性(I²=64%，P=0.003)，故采用随机效应模型，结果显示氨甲环酸组术中失血量显著低于对照组[WMD=-63.26，95%CI (-111.33，-15.18)，P=0.01，表3]。

对纳入的每项研究剔除1次，剩余研究做合并分析，此敏感性分析显示单项研究对结果影响较小，WMD的范围为-86.71[95%CI(-147.39，-26.04)]到-44.90[95%CI(-87.36，-2.45)]。以上分析说明Meta分析结果的稳定性较好。

2.2.2 术后失血量 8篇文献报道了全髋关节置换后失血量^[10-11^，^13-14^，¹⁶^，²⁰^，^25-26]。各研究间有统计学异质性(I²=90%， P < 0.000 1)，故采用随机效应模型，结果显示氨甲环酸组术后失血量显著低于对照组[WMD=-229.53，95%CI (-338.11，-120.94)，P < 0.0001，表3]。

对纳入的每项研究剔除1次，剩余研究做合并分析，此敏感性分析显示单项研究对结果影响较小，WMD的范围为-269.38 [95%CI(-381.03，-157.72)]到-166.20[95%CI (-230.36，-102.04)]。以上分析说明Meta分析结果的稳定性较好。

2.2.3 总失血量 共有8篇文献报道了全髋关节置换总失血量^[10-11^，^13-14^，¹⁶^，^20-21^，^26]。各研究间有统计学异质性(I²=77%， P ，故采用随机效应模型，结果显示氨甲环酸组总失血量显著低于对照组[WMD=-341.04，95%CI(-508.10，-173. 97)，P < 0.001，表3]。< 0.001)

对纳入的每项研究剔除1次，剩余研究做合并分析，此敏感性分析显示单项研究对结果影响较小，WMD的范围为-387.13[95%CI(-546.43，-227.84)]到-289.42[95%CI (-421.66，-157.17)]。以上分析说明Meta分析结果的稳定性较好。

2.2.4 隐性失血量 2篇文献报道了全髋关节置换隐性失血量^[14^，^27]。各研究间无统计学异质性(I²=0，P=0.95)，故采用固定效应模型，结果显示氨甲环酸组隐性失血量显著低于对照组[WMD=-52.70，95%CI(-187.98，-117.42)，P < 0.001，表3]。

2.2.5 异体输血率 18篇文献提供了患者的异体输血率，其中14篇数据可用^[9-12^，¹⁴^，¹⁶^，^18-21^，^23-26]，无统计学异质性(I²=42%，P=0.04)，采用固定效应模型。氨甲环酸组异体输血率显著低于对照组[RR=0.45，95%CI(0.35，0.57)， P < 0.000 1，表3]。

对纳入的每项研究剔除1次，剩余研究做合并分析，此敏感性分析显示单项研究对结果影响较小，WMD的范围为0.47[95%CI(0.37，0.60)]到0.38 [95%CI (0.29，0.49)]。以上分析说明Meta分析结果的稳定性较好。

2.2.6 静脉血栓栓塞发生率 17篇文献提供了静脉血栓栓塞的发生率，其中7篇数据可用^[10^，^16-21]，对静脉血栓栓塞的各研究间无统计学异质性(I²=0，P=0.88)，采用固定效应模型，氨甲环酸组与安慰剂组静脉血栓的发生率差异无显著性意义[RR=1.30，95%CI(0.62，2.73)，P=0.48，表3]。

对纳入的每项研究剔除1次，剩余研究做合并分析，此敏感性分析显示单项研究对结果影响较小，WMD的范围为1.47[95%CI(0.67，3.24)]到1.04[95%CI(0.47，2.30)]。以上分析说明Meta分析结果的稳定性较好。

2.2.7 术后血红蛋白及红细胞压积 10篇文章报道了术后血红蛋白和红细胞压积变化值^[11^，^13-16,18^，^20,21,24^，^26]。其中6篇数据可用^[11^，¹³^，^15-16^，²⁰^，^26]，见表3。

使用氨甲环酸组能明显显著改善术后血红蛋白下降值[95%CI(3.90，8.15)，P < 0.001，图2]和红细胞压积下降值[95%CI(1.42，3.16)，P < 0.001，图3)。

按照时间进行亚组分析，观察术后6 h、1 d和7 d血红蛋白变化值，和术后1，7 d红细胞压积的变化值，红细胞压积变化值在术后1 d和7 d的比较中，氨甲环酸组均高于对照组；血红蛋白变化值在术后6 h和1 d的比较中，氨甲环酸组均高于对照组。而术后7 d血红蛋白变化值两组差异无显著性意义。根据以上的结果，氨甲环酸能够减缓血红蛋白丢失量和红细胞压积下降量。

2.2.8 住院时间 3篇文献提供了住院时间^[15^，^25-26]，各研究间无统计学异质性(I²=0，P=0.52)，故采用固定效应模型，结果[WMD=-0.34，95%CI(-1.19，0.50)，P=0.43，表3]，氨甲环酸组与对照组比较，氨甲环酸组并没有增加住院时间。

2.2.9 其他并发症 6篇文献提供了其他并发症的发生率(如伤口感染、呕心、胸痛等)^[11-12^，¹⁴^，¹⁹^，²¹^，^25]，各研究间无统计学异质性(I²=2%，P=0.41)，故采用固定效应模型，氨甲环酸组与安慰剂组其他并发症的发生率差异无显著性意义[RR=1.00，95%CI(0.68，1.45)，P=0.98，表3]。

2.3 氨甲环酸与总失血量的关系 有11篇文献报道了不同氨甲环酸的剂量及总失血量^[11-18^，^20-21^，^25]。以氨甲环酸为横坐标，总失血量为纵坐标的散点图，线性相关系数r=-0.539，氨甲环酸与总失血量有一定的相关性(r=-0.539，P=0.071，图4)，提示患者髋关节置换后总失血量随氨甲环酸的量增加而减少。

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引言

全髋关节置换是治疗股骨头无菌性坏死、先天性髋关节发育不良、髋关节骨性关节炎等最佳的选择^[1]，随着社会的发展，患者的年龄逐渐增大，进行全髋关节置换的数量也逐年增加^[2]。

在全髋关节置换过程中通常有较多的失血量，有数据显示髋关节置换有16%-69%的患者需要输血^[3-5]。全髋关节置换后由于大量的隐性失血，必然伴随着对输血需求的增加，而输血可以引起一系列免疫性输血反应和非免疫性输血反应如血管内溶血、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的传播和凝血功能障碍。全髋关节置换多伴有大量失血，主要通过异体输血来纠正。但是，临床上异体输血也存在潜在危害^[6]、昂贵的费用以及紧缺的血源，骨科医师必须采取各种措施如控制性低血压、区域麻醉、自体血回输以及应用各种抗纤溶药物和促红细胞生成素，以尽可能减少失血量和降低异体输血率^[7]。

氨甲环酸是一种赖氨酸合成衍生物，能够竞争性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸位点，阻止纤溶酶降解纤维蛋白^[2]。在减少局部出血的同时，对心脑血管的凝血也同样干预，机制主要是抑制血液的纤溶部分，它通过与纤溶酶和纤溶酶原上的赖氨酸结合，干预了纤维蛋白的结合部位，从而强烈的抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解，造成亢进的纤溶酶引起血小板的凝聚抑制剂凝固因子的分解，氨甲环酸可阻抑纤维蛋白分解而起到止血效果^[8]。许多研究者发现氨甲环酸药物可减少全髋关节置换失血和异体输血率^[9-27]。但亦有文献报道氨甲环酸不能有效减少全髋关节置换手术失血。

目前，氨甲环酸药物是否能有效减少全髋关节置换手术出血及输血，是否不增加术后深静脉血栓及肺栓塞仍存争议，故此Meta分析的目的在于评价氨甲环酸药物减少全髋关节置换围手术期失血量的疗效及安全性，为临床使用氨甲环酸药物提供参考。

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材料方法

1.1 一般资料 计算机检索PubMed、Ovid、Elsevier、Cochrane library、CNKI及万方等数据库，检索时间：1969-01-01/2013-12-31，以“tranexamic acid，total hip arthroplasty，total hip replacement”为英文检索词，以“氨甲环酸，止血环酸，凝血酸，全髋关节置换”为中文检索词，并手工检索相关文献及纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：

(1)研究类型：临床双盲随机对照试验，仅限中英文文献。

(2)研究对象：接受全髋关节置换手术治疗的患者。不限定年龄、性别、体质量指数、原发疾病、不限定假体类型及手术入路。

(3)干预措施：实验组静脉使用氨甲环酸，对照组使用安慰剂或空白对照。

(4)结局指标：主要指标包括两组术中、术后和总失血量，次要指标包括两组患者的输血率、输血单位及静脉血栓栓塞发生率。

排除标准：非随机对照试验或低质量随机对照试验；非静脉用药；结局指标不包含上述主要指标以及数据不完整者。排除个案报道、综述及未阐述研究结果的文献，阅读后，去除没有原始数据，统计有误差，数据含糊或诊断治疗不符合要求的文章，并且去除德文、法文等非英语类的文章，评分系统不标准，缺乏准确比较方法的文献。

1.3 文献筛选 2名作者严格按照纳入排除标准筛选文献，各自独立完成电子检索，再隐去文献标题作者来源发表年份，客观地审核彼此筛选的结果争论交给第3方处理或集体讨论解决提取的资料包括作者来源期刊发表时间随机方法、相关疗效指标、失访率和患者基线情况等。对文献中描述的研究设计方案、随机化方法及隐藏、盲法实施及失访例数等内容进行分析，根据改良Jadad等^[28]的量表评价纳入研究的质量：①随机序列产生是否恰当(0-2分)。②是否采用盲法(0-2分)。③是否随机化隐藏(0-2分)。④有失访或退出时是否采用意向治疗分析(0-1分)。满分7分，总分为1-3分的为低质量研究，总分为4-7分的为高质量研究，≥ 3分者纳入本研究。

1.4 统计学分析 统计软件使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0用Q检验进行异质性检验并用I²指数反映异质性的严重程度，I² < 31%各个研究是同质，I² > 56%异质性较大，56%<I² < 31%无法排除其异质性，I² < 50%选用固定效应模型；I²> 50%选用随机效应模型。

通过改变纳入标准，排除低质量的研究等方式，进行敏感性分析，若排除后的结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信，计算有意义的数值变量观察指标的改变量时，采用标准化加权均数差(WMD)及其95%CI；在比较分类变量资料时，采用相对危险度(RR)以及相应的95%CI作为效应量(ES)，存在异质性者，选用随机效应模型的DerSimonian-Laird法进行计算合并RR值及其95%CI。反之，采用固定效应模型的PETO法进行计算。

如各组间异质性过大，则采用描述性分析，若Meta分析显示差异有显著性意义，则采用漏斗图或失安全系数分析是否存在发表偏倚。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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讨论

本文严格按照文献纳入与排除标准，并对纳入研究进行了严格质量评价。其中17项随机对照试验为高质量的研究，另外2项随机对照试验为低质量的研究，发生相应偏倚的可能性为低度。综合分析漏斗图提示存在发表偏倚的可能性较小。敏感性分析说明总体分析结果可靠。

氨甲环酸是一种人工合成的抗纤溶药物，可以阻止纤溶酶和纤维蛋白结合，使纤维蛋白的降解减少，并且不会增加纤维蛋白的合成^[29]。它还具有减少出血的作用，在临床上已经被广泛的使用，包括矫形手术、全膝关节置换、全髋关节置换、口腔手术、妇科手术、上消化道出血、心脏外科手术、产后出血等^[30]。

本文的氨甲环酸组与对照组相比，它明显减少患者的异体输血率及输血数量，术中、术后、总出血量及隐性失血量，氨甲环酸还可以减少术后血红蛋白及红细胞压积，且不会增加静脉血栓栓塞的发生率。与Sukeik等^[31]的Meta分析结果基本一致。只是纳入的研究不完全相同，所纳入的部分文献质量较差，其中2篇随机对照试验来自同一项研究，统计围手术期失血量及输血量时均未采用均数及标准差来表示，导致很多数据无法合并。而对于围手术期失血量而言，不同研究之间的异质性具有统计学差异，可能是在每个研究之间围手术期失血量的基线存在明显差异导致。在不同的样本量、失血量测量方法、假体种类、纳入与排除标准、病例个体差异、氨甲环酸总剂量、不同的麻醉方法、拔除引流管的时间不同也可能导致隐性失血而被忽视。Benoni等^[18]、Garneti等^[10]报道的结果与其他文献及Meta分析结果不同，不支持使用氨甲环酸。其中Benoni不支持的原因可能是术后给予氨甲环酸，而Garneti的原因可能与氨甲环酸剂量、手术时间、给药时间及给药次数等有关。
同时，在全髋关节置换中的隐形失血比较明显，隐性失血是指围手术期外渗在组织间隙中和积留在关节腔内的血液，以及由于溶血作用引起的血红蛋白的丢失，为总失血量与术中出血量及术后引流量的差值，可占到总失血量的50%以上^[32]。纳入的研究仅有2篇提及隐性失血，结果表明氨甲环酸明显可以减少隐性失血量。氨甲环酸的药理机制使得它在人体内起效时间仅数小时，仅仅是抑制手术部位的纤溶反应来稳定已经形成的血凝块避免溶解^[33-34]，并且不会能促进新血栓形成^[17]。

本文Meta分析结果显示，氨甲环酸组静脉血栓栓塞发生率32.9%(14/426)，对照组为23.5%(10/426)，两组比较差异无显著性意义。因此认为围手术期静脉使用氨甲环酸是安全的，并不增加患者发生静脉血栓栓塞的风险。

本文的19篇文献中，氨甲环酸使用剂量及使用时间各不相同，但是通过绘制线性相关图，表明随着氨甲环酸剂量增加，明显可以失血总量。但是还需要更多的数据来验证它们的氨甲环酸剂量与总失血量的关系。术前静脉使用单次剂量氨甲环酸 10-20 mg/kg或1 g；术前使用负荷剂量10 mg/kg或1 g，使用延长剂量1 mg/(kg•h)至术毕或维持10 h，间隔3-12 h使用重复剂量10 mg/kg或1 g，均取得显著效果。在Benoni等^[18]、Imai等^[17]研究发现手术之后或是切口关闭之前静脉使用氨甲环酸，会减低对异体输血量和减少失血量的效果。

本Meta分析的局限性在于：①对手术技术、静脉血栓预防方法、静脉血栓检测方法的不同、不同静脉注射氨甲环酸时间、手术时间、氨甲环酸总剂量和假体类型不同等，围手术期失血量的测量方法存在差异，使得分析的结果受到一定影响。②本文未对一些髋关节功能评分及生活质量进行分析，文章中也缺乏对这方面的描述。③由于纳入文献中排除一些高危险因数，如心血管疾病的病史、血栓栓塞病史，出血和过敏体质、肾功能衰竭，华法林或低分子量肝素治疗心血管疾病有出血倾向及氨甲环酸过敏等。

综上所述，静脉注射氨甲环酸能够安全有效地减少全髋关节置换手术失血量，降低输血率，下一步应开展多中心、大样本量的随机对照试验，探究氨甲环酸预防全髋关节置换手术出血的最佳使用剂量、最佳使用方法及最佳持续时间，为临床提供更多的帮助。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
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